Los cronistas mencionan que "fue el quinto convento donde se pusieron frailes, salieron a visitar por la comarca de lo que llaman Marquesado, y hallaron a la gente en tan buena disposición y aparejo para ser cristianos, como en los pueblos de que arriba se ha hecho mención; especialmente en los llamados Yacapichtia y Guaxtepec ...dando vuelta por aquella comarca, fueron los frailes por otra banda de lo que llaman Cohuisco y Tasco". Es notable la mención que se hace en el momento de la conquista y después de ella, porque los pueblos que se evangelizan, corresponden a los pueblos constituidos en cabeceras de tributación: Cuernavaca era cabecera política y de tributación y la única que posteriormente conservará este carácter. Esto es importante porque tiene que ver con su capacidad para construir monasterios de grandes dimensiones y en poco tiempo. En la relación que los frailes hacen al visitador licenciado Juan de Ovando, entre 1533 y 1569, como parte de la cuantificación de recursos que desea conocer la Corona, dicen que "Doce leguas de México derecho hacia el mediodía, hay otro monasterio de la Anunciación (sic.) de nuestra Señora en el pueblo de Quauhnahuaca, el cual es del Marqués del Valle, y antiguamente era gran provincia porque esta señoreaba muchos y buenos pueblos...". Esta relación menciona además ya otras once iglesias que debían estar ya concluidas.

El lugar parece quedar establecido en el Códice de la Reedificación de Cuernavaca cuando dice que "fue delante de nosotros como se hizo la iglesia, que fue en medio de cuatro lomas donde está".

Vetancourt en el siglo XVII refiriéndose a Cuernavaca dice que: “está en ella un convento de religiosos (en la Villa de Cuernavaca)... La iglesia es de bóvedas, el cuerpo de la iglesia de cañón entero y la capilla mayor con su crucero de tres bóvedas, la media naranja muy espaciosa; el adorno de retablos, y el altar es de todo costo y primor, al lado del Evangelio hacia el norte de la capilla mayor está una capilla de la Santa Cruz donde entre vidrieras están unos maderos con cruces bien formadas, que aparece en un árbol de frutas, que llaman zapote blanco... la portería, que mira al norte es de más de cincuenta varas de largo de dos naves eminentes de bóvedas fabricadas, la una de cañón entero con sus arcos de punto entero y unos estribos con sus relejos que los hermosean sin embarazo; la otra es de bóvedas ornacinas; el patio es con el adorno de los naranjos alegre y espacioso, la huerta es grande, y de muchos árboles frutales, con un estanco de agua donde se crian bagresillos, y truchas, las demás oficinas de refectorio y cozina son capazos".

Dice el códice municipal que los frailes escogieron el sitio: el centro de cuatro Lomas para levantar su convento, habiendo terraplenado el terreno. Se mencionan también los participantes en la construcción, caciques principales de los numerosos asentamientos sujetos de Cuernavaca. Gómez Orozco, menciona las placas que existían en atrio o indicaban glifos de los participantes, aunque en recientes trabajos de identificación que encabezó el ingeniero Dubernard no pudo comprobarse esta proposición.

El trazo, como parece indicar el levantamiento, muestra dos diseños, el de capilla abierta con su patio que fue seccionado por la actual calle de Morelos y el del monasterio que conocemos actualmente. Según Gómez Orozco los cronistas Motolinía y Mendieta afirman que la llegada de los franciscanos fue en 1525; Orozco y Berra, da la fecha de fundación del monasterio de 2 de enero de 1529. Es difícil afirmar definitivamente la fundación, sin embargo otros documentos mencionan que en 1529 ya había nueve monasterios y que un fraile del monasterio de Cuernavaca fue enviado a Castilla. Podría pensarse que el primer monasterio fue, como en Tlayacapan, pequeño de acuerdo a las condiciones de conquista como se ha mencionado y posteriormente más grande y definitivo como correspondía a la importancia del lugar.

Todo parece indicar que el monasterio adquirió relevancia y fue habitado por frailes notables, como Hernando de Leyva, Motolinía, Agustín de la Coruña y otros, que dejaron tradiciones diversas en el siglo XVI; con lo que podemos deducir la importancia de este convento en el paso hacia las Filipinas.

En diferentes épocas el monasterio fue decorado con pinturas mura­les: primero con sobriedad, después con mayor profusión, reutilizando el espacio. En el siglo XVI, los propios evangelizados pintaban los muros mientras aprendían la nueva cultura; después surge el auge de la pintura mural. La pintura mural del mártir mexicano San Felipe de Jesús atrae la atención no sólo por su monumentalidad sino también por su temática pictórica. El mural se refiere al cumplimiento de la sentencia de muerte que Taycosama dio a conocer, en Osaka, el 18 de enero de 1597 contra los cristianos y dice en su parte sustancial:

...por cuanto estos hombres de Filipinas con título de embajadores, se dejaron quedar en Kyoto, predicando la ley de los cristianos que yo prohibo los años pasados, rigurosamente, mando que sean ajusticiados y juntamente con los japoneses que se hicieron de su ley; y así estos veinte y cuatro quedarán crucificados en Nagasaki...

Las escuelas de los jesuitas en el Japón desarrollaron las habilidades artísticas de los alumnos, es probable que los murales ofrezcan el trabajo de algún hermano nativo o alguno muy compenetrado del arte oriental y de los padres del convento que habían visto pasar a los padres mártires compañeros Pedro Bautista, Martín de la Ascención, Francisco Blanco de Felipe y Francisco de San Miguel por el convento de Cuernavaca rumbo al martirio, conjuntaron la monumentalidad con el sentimiento que les despertó. La torre, elemento que más modificaciones ha tenido, fue construida parte en el siglo XVII y parte el siglo pasado; el 19 de julio de 1882 un sismo destruyó el re­mate y en septiembre, el párroco don Vicente Salinas lo restituyó.

Pero ha sido el atrio que más deformaciones ha tenido al perder las capillas posas de sus esquinas, según el esquema monástico del siglo XVI, y donde, después, le fueron construidas las capillas de Dolores, la Tercera Orden y el Carmen mientras la actual calle Morelos le seccionaba una parte con­siderable; algunos espacios se perdieron definitivamente, como fue el caso del obispado, el colegio del obispo Planearte, su observatorio hoy convertido en un museo privado y finalmente al término del conflicto cristero, los grupos norteños de poder, venidos a Cuernavaca, se asentaron en donde estaba la huerta del monasterio.

Conforme a las primeras disposiciones de evangelizar la región los frailes atendían, desde este monasterio, las siguientes visitas: Acatlipac, Panchimalco, Xochitepec, Alpuyeca, Coatetelco, Miacatlán, Mazatepec, San Francisco Amacuzac, Tlatenchi, Xoxotla, Huitzilac, Tlaltenango y Tetelpa. Más tarde, algunas de estas visitas evolucionaron como monasterios para mejorar la atención que daban los frailes a las poblaciones sujetas.

La capilla abierta de San José "amplia y hermosa capilla de Cuernavaca puede ser la más antigua aún existente"," después de haber sido demolida la capilla de San José de los Naturales de México. Kubler dice que muchos frailes ancianos murieron en este convento, lo que podía significar que por la benignidad de su clima fuera, además, lugar de retiro para ancianos e inválidos de la orden.

En 1585, el controvertido comisario Ponce de los dominicos llegó a Cuernavaca y así encontró el convento:

Nuestro convento está acabado, con su iglesia, claustro, dormitorios y huerta, en la cual hay los árboles sobredichos (naranjas, limas, limones y cidras; granadas, plátanos, guayabas, dátiles, gengibre, melones y otras frutas y raíces de la tierra caliente; milpas heredadas de caña) y algunos canafistolos que llevan canafistola maravillosa, y hay en ella copia de agua para regarlos todos.

En aquel monasterio están enterrados dos religiosos que vivieron y murieron con nombre de siervos de Dios: el uno se llama Fr. Francisco Cimbrón, sacerdote de la provincia de la Concepción, y el otro Fr. Hernando de Leyva, venido de la provincia de Burgos.

Cuernavaca, como sucedió con algunas poblaciones de paso, reorganizó su antigua traza urbana, sobre el crucero de los caminos que llegaban por el puente de Amanalco hacia San Antón y el que venía de norte a sur por encima de la loma, comenzando a levantar un hospital frente al convento, la plaza junto al antiguo edificio de la autoridad civil donde el Conquistador construyó casa y ocho ermitas en asentamientos probablemente antiguos: la de Santa Catalina en la plaza, el Calvario en Dios Piltzintli, San Juan Bautista al norte. San Antonio y San Miguel al poniente. San Francisco, San Pablo y Jerusalem al sur.

Más tarde, el territorio evangelizado fue dividido en cinco parcialidades: dos al norte y tres al sur, con lo que se estabilizó la vida virreinal formándose la sociedad regional con su cabecera en Cuernavaca.