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Anticoncepción Oral de Emergencia: ¿Hay cambios en el endometrio que impidan la anidación?
Analisis del mecanismo abortivo de la anticoncepción de emergencia


Por: Consejo de Bioética | Fuente: Conferencia Episcopal Peruana



IV. Sobre la segunda condición puesta por el Ministro de Justicia.

“Si existen estudios suficientes y actuales que demuestran que la AOE –ingerida en la dosis recomendada- no ocasiona cambios en el endometrio que impidan la anidación o la implantación”.

Para demostrar que esta condición no se cumple hay que analizar a su vez dos cosas: que existen estudios publicados en la literatura científica que sí encuentran cambios en el endometrio; y que los estudios que han sido presentados como que “demuestran claramente que la AOE no tiene efecto sobre el endometrio, y como consecuencia su mecanismo de acción no está a ese nivel”, en realidad no son demostrativos.

A. Estudios científicos sí encuentran cambios endometriales

En la literatura científica de los últimos 30 años se pueden hallar varios estudios en los que se reportan cambios endometriales causados por el levonorgestrel. Ello permite afirmar que históricamente, en medicina, al levonorgestrel se le ha reconocido siempre el mecanismo de acción alterador del endometrio. A continuación presentamos aquellos más representativos. Como es reconocido por todos los científicos investigadores del argumento, los cambios en el endometrio interfieren con la anidación o implantación de embrión humano (el llamado “óvulo fecundado”).

El estudio clásico de Moggia y colaboradores (Moggia A., 1974) siguió una cohorte de 314 mujeres que completaron un promedio de 4.3 ciclos de D-norgestrel (isomero) con dosis menores a las usadas actualmente, 0.35mg en una sola toma, 255 pacientes completaron el estudio. Se tomaron biopsias de endometrio alrededor del día 14 del ciclo en 92 pacientes que usaron este producto entre 6 y 10 veces por ciclo. En 76 pacientes (82%, intervalo de confianza 74.2%-89.8%), se observó un endometrio secretorio irregular y en casi todas las participantes biopsiadas se encontró corona de linfocitos alrededor de la glándulas. De este estudio se puede concluir que en el 82% de pacientes se encontraron cambios significativos en el endometrio en personas que usaron este producto entre 6 y 10 veces por ciclo.

Ugocsai y colaboradores (Ugocsai G., 1984) encuentran alteraciones endometriales al evaluar conejos que recibieron distintas dosis de D-norgestrel. Se encontró además que la intensidad de los cambios dependía de la dosis, evidenciando una relacion dosis-respuesta. La conclusión del artículo es muy sugerente: “It can be suggested that d-norgestrel alters the surface of the endometrium to such an extent that nidation is unable to take place; therefore, it can be used for postcoital contraception at any time”. Este mismo autor repite su experimento en el año 2002 en humanos (Ugocsai G., 2002). En este estudio tres mujeres toman dosis de levonorgestrel superiores a las recomendadas (dos a tres veces más) y dos mujeres son tomadas como casos controles. La microscopia electrónica mostró claramente cambios en las 3 personas que tomaron la hormona sintética.

Landgren y colaboradores (Landgren BM, 1989) describen cambios menores en el endometrio en un estudio que involucró 10 personas que recibieron levonorgestrel 0.75.

Shirley y colaboradores (Shirley B., 1995) muestran contundentemente que el efecto de alteración del endometrio causado por el LNG se traduce en un efecto directamente abortivo. En este estudio se encontraron embriones momificados en ratas en las que se colocaron implantes de liberación continua de LNG después del periodo de apareamiento. En ese sentido, Roopa y col, refieren encontrar factores que pueden estar involucrados en la angiogenesis aberrante en el endometrio de mujeres que usan dispositivos uterinos que libera dosis pequeñas de levonorgestrel (Roopa 2003).

Marions en un studio en que usa el LNG 0.75 en dos tomas (Marions L., 2002), encontró que una de cuatro mujeres evaluadas mediante biopsia endometrial presentaba alteracion en uno de los indicadores estudiados (COX-2). A pesar de las limitaciones que este estudio presenta, sobre lo cual nos detendremos a continuación, esta investigación constituye una prueba adicional del efecto del LNG sobre el endometrio.

B. Los artículos citados en el debate sobre el mecanismo de acción del levonorgestrel no demuestran que la AOE no tenga efecto sobre el endometrio…

El informe Távara

Es una apreciación técnica en la cual se basa la ministra para hacer sus afirmaciones y definir las políticas- cita solamente cuatro artículos que evalúan el levonorgestrel para afirmar que “demuestran claramente que la AOE no tiene efecto sobre el endometrio y como consecuencia su mecanismo de acción no está a ese nivel”. Ahora nos detenemos a estudiar dichos experimentos.

El estudio de Marions y colaboradores (Marion L., 2002) estudiaron 6 mujeres que recibieron levonorgestrel. De ellas sólo 4 pudieron ser analizadas mediante biopsia endometrial. Esto significa que los investigadores perdieron el 33% de su muestra original lo cual desde el punto de vista estadístico perjudica mucho las conclusiones de un estudio. El estudio además señala que en una de las biopsias estudiadas sí se encontró modificaciones en un marcador estudiado (COX-2). El informe Tavara, sin embargo, no menciona nada de esto y más aún afirma que “ninguno de estos parámetros [evaluados por Marions] mostró diferencias con lo observado en las biopsias obtenidas en los ciclos control (sin AOE) de las mismas mujeres”. En otras palabras, omite decir que el estudio sí encuentra cambios en el endometrio. Además un estudio con cuatro unidades de análisis es por demás insuficiente para descartar la posibilidad de no encontrar diferencias donde si las hay, (lo que se conoce en estadística como “error tipo II”). Los autores aceptan las limitaciones de su propia investigación y no descartan en ningún momento la posibilidad de que el levonorgestrel afecte el endometrio: “In conclusion, our data suggest that the ovulation process is the main target for emergency contraception with mifepristone and levonorgestrel.”. El informe Távara, sin embargo, lo cita como su primera evidencia que demuestra que el levnorgestrel no altera el endometrio, algo que ni los mismos autores concluyen en su estudio.

El segundo estudio es el de Durand y colaboradores (Durand M, 2001). El número de mujeres incluídas en el estudio es mayor al de Marions, sin embargo presenta serias deficiencias metodologicas. Primeramente, no refiere que la asignación a los grupos de estudio hayan sido hechos la azar, esto le resta poder demostrativo al estudio. En segundo lugar, no se respeta la asignación original a cada grupo lo que altera todavía más la calidad del estudio. Una tercera deficiencia del estudio es que en el diseño original se debió analizar 33 controles, sin embargo solo se evaluaron 24, es decir se perdieron el 27% de sus casos, lo cual tambien representa una seria deficiencia para llegar a conclusiones válidas. Finalmente, como en el estudio anterior, la muestra es demasiado pequeña para descartar consistentemente el error tipo II. Nuevamente en el informe Távara se le atribuye al estudio un valor que ni sus mismos autores le otorgan para negar la existencia del tercer mecanismo. Durand y colaboradores concluyen: Our results may offer a plausible explanation for the contraceptive effects of LNG given postcoitally prior to LH surge or the mechanism involving corpus luteum development. In addition, this study does not support an antiimplantation contraceptive effect of LNG in EC; however, additional targets, besides those described herein, should also be considered and further investigated for the contraceptive effects of LNG”. Los autores en ningún momento afirman haber demostrado que no existe el tercer mecanismo; sin embargo, el infome Távara lo cita como la segunda evidencia que cierra la discusión sobre tercer mecanismo del LNG, porque demostraría que este no existe.

A la luz de las estándares exigidos actualmente por la medicina basada en evidencias, el poder demostrativo de estos dos estudio es insuficiente.

El informe Távara prosigue mencionando que “existen estudios experimentales en animales que han contribuido a aclarar el mecanismo de acción del LNG”. Antes de pasar a examinar cada uno de ellos cabe mencionar que los modelos animales tienen limitaciones para ser extrapolables a los humanos y según refiere la FDA solo el 20% de las drogas probadas en animales tienen mecanismos semejantes en humanos.

Si bien el rigor científico del estudio que Muller y colaboradores (Muller A.L., 2003) realizaron en ratas es aceptable, su extrapolación al modelo humano es dudoso, ya que usa una dosis varias veces mayor que la sugerida para humanos y toma como indicador indirecto el porcentaje de fecundación. Si consideramos a las ratas como modelos para probar esta hipótesis tendríamos que considerar también el estudio de Shirley y colaboradores (Shirley B., 1995) en el que se encontraron embriones momificados como evidencia de la acción post ovulatoria y abortiva de Levonorgestrel, o el de Ugocsai y colaboradores (Ugocsai G., 1984) que encontró cambios endometriales a la microscopia electrónica en conejos. Pero el informe Távara no ha tenido en cuenta estos estudios.

El segundo estudio en animales que menciona corresponde a un experimento realizado en monos Cebus apella por Ortiz y colaboradores (Ortíz M.E., 2004). De la lectura del artículo se puede concluir que los hallazgos del experimento han sido interpretados con mucha libertad por los investigadores al momento de decidir el título del artículo. El estudio eligió la tasa de embarazos como indicador indirecto del efecto anticonceptivo y no encontró diferencias en la proporción de embarazos cuando el levonorgestrel postcoital actuó antes o después de la ovulación. En otras palabras, en esta especie animal el levonorgestrel postcoital no sólo no interfiere con los eventos post-fertilización -como lo resalta el título del artículo- sino que tampoco interfiere con los eventos pre-ovulatorios. Entonces, la sustancia no tendría efecto alguno en este modelo animal, tal como lo reconocen los mismos autores en la conclusión del estudio: “el LNG administrado después del coito, no previene el embarazo de esta especie primate, aparentemente porque el C. apella tiene un patrón de apareamiento distinto al de los humanos”. Los resultados de este estudio tampoco son extrapolables a humanos. Sin embargo el informe Tavara presenta este estudio como uno de los que demustra de manera concluyente que en las mujeres el tercer mecanismo del LNG no ocurre.

C. Deficiencias del Informe Távara

Hay otras observaciones y críticas que hacerle al informe Távara, dado que es el sustento científico que fundamenta la solicitud que la Ministra de Salud hace al Ministerio de Justicia para que modifique su dictamen sobre la inconstitucionalidad de la AOE.

Ya hemos llamado la atención sobre el uso poco objetivo de las publicaciones científicas para ordenarlas a la idea que el informe propone es decir que estaría demostrado científicamente que el Levonorgestrel no afectaría el endometrio. Ello se nota una vez más en la página 8. Citando el estudio de Taskin y colaboradores (Taskin O., 1994. Ver anexo 22) el informe dice “encontraron que en biopsias de endometrios de mujeres que habían recibido altas dosis de anticonceptivos orales no se alteraban las alfa-1 y las beta-3 integrinas, que son citoquinas necesarias para el proceso de implantación del blastocisto en el endometrio.” Sin embargo, no se menciona que en este estudio participaron sólo 3 mujeres, por lo cual el valor demostrativo de este estudio es casi inexistente. Compárese, por ejemplo, con el volumen de pacientes estudiados en los dos estudios de la OMS que hemos citado al inicio.

Siempre en la pag. 8 se lee: “Swahn en Europa en Europa (1996) y Raymond en los Estados Unidos (2000) examinaron biopsias de endometrio tomadas en el periodo supuestamente de implantación en mujeres que tomaron AOE según el régimen de Yuzpe y no encontraron diferencias significativas en los parámetros morfológicos y moleculares examinados, cuando fueron comparados con los ciclos control (sin AOE) en las mismas mujeres.”

Sobre estos dos articulos es importante hacer notar lo siguiente. El estudio de Swahn y colaboradores (Ver anexo 20) no es contundente al negar el efecto de modificación endometrial y dice textualmente: “The findings indicate that the contraceptive effect of postcoital treatment with EE/LNG and danazol is mainly due to an inhibition or delay of ovulation and insufficient corpus luteum function. The direct effect on the endometrium is limited, if any”. Así queda claro que se ha hecho una interpretacion arbitraria de este estudio para afirmar categóricamente que no se producen cambios en el endometrio, cosa que ni los mismos autores del estudio se atreven a afirmar.

La manipulación al presentar los hallazgos del estudio de Raymond y colaboradores (Ver anexo 23) es aún mas evidente, ya que cinco de los nueve indicadores investigados –es decir, la mayoría- sí experimentaron alteraciones. El mismo autor señala: “We did note five statistically significant differences in treated cycles compared with untreated cycles: a reduction in endometrial MUC-1 expression, an increase in endometrial ER, lower luteal phase serum oestrogen concentration, reduced endometrial thickness, and greater proportion of glandular supranuclear vacuoles”. El informe Tavara toma sólo una parte de los hallazgos de estos investigadores –aquella que conviene a la idea que quiere concluir- y omite mencionar que cinco parametros endometriales sí cambiaron. Sorprendentemente es presentado como demostrativo de que el método Yuzpe no produce cambios en el endometrio.

Es importante rescatar los comentarios de Raymond y colabradores respecto a los dos estudios citados anteriormente. Sobre el estudio de Taskin y col. observa que “No disturbances of integrin expression were found, [...]. However, [...] the treatment was given long after the end of the fertile period, when the regimen would not be expected to be effective, and the proteins may not have been evaluated on the appropriate day f the luteal phase”. Es decir, por el error de diseño del estudio no era de esperarse que el endometrio resultara modificado. Ello hace perder validez científica al estudio de Taskin. Respecto a la investigación de Swahn y colaboradores dice: “In contrast, a more recent study found no endometrial phase abnormalities in eight women treated 2 days after the LH surge (Swahn, 1996). That study did find significantly more vacuolated cells (similar to our results) and wider diameters of gland lumina, but the authors interpreted these effects as clinically insignificant.” En otras palabras, Raymond reconoce que Swahn sí encuentra cambios morfológicos en el endometrio, incluso mayores que los suyos, aunque los autores hagan después una interpretación personal del hallazgo objetivo de su investigación.

Nótese que los estudios que acabamos de citar no se refieren al fármaco en cuestión -el levonorgestrel- sino al método Yuzpe. Sin embargo, el informe Távara se vale de esta información -que como hemos visto es presentada de manera poco objetiva- para introducir la idea de que la AOE –dentro de la cual se incluye aquella con levonorgestrel- no produce cambios en el endometrio.

Hay que mencionar que existen estudios que demuestran categóricamente el efecto del régimen Yuzpe sobre el endometrio. Quizá el más representativo es el de Trussell y Raymond (Trussell J., 1999). En ese estudio los autores presentan evidencia estadística sobre el mecanismo de acción del método de Yuzpe, y concluyen que el mecanismo de acción de los estroprogestínicos no puede ser explicado solamente por la inhibición de la ovulación. Pero esa información también es omitida por este informe técnico. Como hemos visto, Raymond encuentra cambios en varios parametros endometriales luego de la suministración del protocolo de Yuzpe, y no es el único en la literatura científica. Se ha reportado que el protocolo de Yuzpe reduce el número de receptores para los estrógenos y para la progesterona si se suministran 48 horas después del pico de LH (Kubba A., 1986). Otros estudios han encontrado que causa también un desarrollo asincrónico del endometrio, generando un ambiente que los investigadores consideran inadecuado para la implantación del embrión ( Yuzpe A., 1974; Ling W.Y., 1983). A la misma conclusión se llega cuando se suministra el protocolo de Yuzpe en fase preovulatoria (Ling W.Y., 1983).
Para consultar en artículo completo:

Anticoncepción Oral de Emergencia: índice





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