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Autor: Dra. Maritza Busquets C | Fuente: Revista chilena de obstetricia y ginecología 2003; 68(2): 163-180 Contracepción de emergencia: efecto postfertilización del levonorgestrel
Revisión de la literatura cientifica, presenta un resumen y análisis de cada uno de los trabajos referentes a los mecanismos de acción del levonorgestrel en contracepción de emergencia
Contracepción de emergencia: efecto postfertilización del levonorgestrel
Resumen Para las paciente y médicos que creen que la persona
humana comienza su existencia con la fertilización, los métodos de
planificación familiar que actúan interrumpiendo el desarrollo embrionario en sus
primeras etapas no son éticamente aceptables. Ante la pregunta de
una mujer de si el levonorgestrel actúa impidiendo el desarrollo
de un embrión los médicos tenemos la obligación de estar
informados. Para esto hemos revisado la literatura y presentamos un
resumen y análisis de cada uno de los trabajos referentes
a los mecanismos de acción del levonorgestrel en contracepción de
emergencia. Hemos incluido tres trabajos clínicos sobre efectividades clínicas de
levonorgestrel y del régimen de Yuzpe que consideramos importantes en
la discusión del tema y para ayudar a los médicos
a formarse su propia opinión. Concluimos que no es posible
descartar con seguridad razonablemente, que existe un mecanismo postfertilización.
Palabras claves:
Contracepción de emergencia
Summary
For patients and physicians
who believe that human life begins at fertilization, a method
of birth control that has the potential for interrupting development
after fertilization may not be acceptable. Doctors must be informed
to answer the patient´s question: does emergency contraception act by
destroying a recently formed embryo? To assess this possibility in
regard to levonorgestrel as an emergency contraceptive we present a
brief abstract and critic analysis of each of those papers
that are actually -up to july 2002- considered in the
discussion about the mechanisms of action of levonorgestrel. We included
three aditional papers about clinical effectiveness in regard to levonorgestrel
and Yuzpe regimen that we considered important to help the
physicians in making their own decision. We concluded a postfertilization
effect cannot be excluded with certainty.
Key words: Emergency contraception
Introducción
El mecanismo de acción de los métodos orales de contracepción
de emergencia (CE) es un tema en estudio. En general
se ha postulado la anovulación, el efecto en el moco
cervical así como el efecto en los espermatozoides depositados en
el tracto genital femenino, y el efecto a nivel de
endometrio. Otros mecanismos posibles son el impedimento de la fertilización
y la destrucción del embrión. De existir una acción postertilización,
que altere o detenga el desarrollo del embrión humano en
la primera semana del desarrollo, ésto pudiera significar un cambio
en la decisión de utilizar o no el método de
parte de pacientes que tienen reparos éticos, filosóficos o religiosos
frente a esta posibilidad. Entre los derechos de las pacientes
se encuentra el de consentimiento informado, esto implica que la
paciente toma una decisión libre y para que lo sea
es necesario que sea verdaderamente informada. La manera que tiene
la paciente de informarse es primariamente a través de los
médicos y sobre todo de su médico tratante. Los médicos
tenemos que responder al requerimiento de la paciente, muchas veces
explícito, de no hacerla partícipe de acciones que no desea.
Ante la pregunta "¿es la contracepción de emergencia abortiva?" lo
que equivale para un gran número de pacientes en nuestro
país a si hay o no un mecanismo de acción
post fertilización, el médico debe responder teniendo conocimiento de la
información que hay -y que no hay- basándose en las
evidencias que existen actualmente respecto al tema. En los textos
clásicos de ginecología no hay información acuciosa de los mecanismos
de acción de la CE hormonal, constituida principalmente por el
método de Yuzpe (asociación de etinilestradiol y levonorgestrel) y levonorgestrel
exclusivo. Las revisiones en la literatura suelen referirse a la
contracepción en general y no analizan específica y críticamente el
uso de levonorgestrel exclusivo. Hemos querido revisar la literatura actual,
respecto del levonorgestrel exclusivo ya que ha sido éste -y
no la combinación con estrógenos- el que se ha propuesto
en nuestro país para su comercialización y sobre el cual
se hace necesario que estemos informados. Existen dos maneras en
que se puede intentar una aproximación a los mecanismos de
acción de los contraceptivos en general. La primera es el
estudio experimental de los fármacos, tanto en animales como en
humanos, de sus propiedades farmacológicas y de sus efectos fisiológicos.
Una segunda manera es en base a las efectividades clínicas,
es decir cuántas mujeres se embarazan no obstante el uso
del contraceptivo. La medición de las tasas de embarazo en
poblaciones usuarias de contracepción de emergencia es particularmente difícil ya
que su uso se plantea en la eventualidad de una
relación sexual no planificada luego de la cual se requiere
con "urgencia" evitar un eventual embarazo clínico. En este trabajo
se expondrán las evidencias clínicas y experimentales en una forma
algo más extensa que lo usual en una revisión bibliográfica,
con la finalidad de que el médico pueda formarse una
idea propia y que la opinión que hemos creído necesario
de todas maneras exponer, le sea de ayuda para formarse
una idea final que sirva de base para enfrentar y
responder la pregunta que muy probablemente nos formularán tarde o
temprano las pacientes durante nuestra práctica profesional: ¿es o no
abortivo?
La efectividad teórica o biológica, es aquella que depende de
los embarazos ocurridos como falla intrínseca del método; es decir
que los embarazos ocurridos durante la utilización de la técnica
por parejas en condiciones ideales son atribuibles a la técnica
misma, a diferencia de la efectividad clínica que incluye los
embarazos como consecuencia de errores del usuario (1). La posibilidad
de embarazo va a depender también del día del ciclo
menstrual en que ocurrió la relación. Basados en estudio de
Wilcox (2, 3) se determinó la probabilidad de embarazo de
cada día de una denominada ventana fértil. Esta ventana fértil
es un período de seis días en el transcurso del
ciclo menstrual que concluye el día de la ovulación, y
en la cual hay un 8% de embarazos luego de
reacciones sexuales el primer día, llegando progresivamente a un 36%
de embarazos si la relación ocurre el día de la
ovulación. Estas cifras han sido utilizadas para obtener el porcentaje
de embarazos que se evita cuando se utiliza la CE,
según si el coito ocurrió durante la ventana fértil. Se
obtiene de esta manera el porcentaje de efectividad real (embarazos
esperados - embarazos observados / embarazos esperados x 100). Este
cálculo representa de manera más adecuada la efectividad teórica o
biológica y por lo tanto se utiliza en el análisis
del mecanismo de acción de los CE.
Objetivo
Nuestro objetivo es revisar
en general los datos existentes en la literatura sobre los
mecanismos de acción de levonorgestrel (LNG) exclusivo (dos dosis de
750 mg con 12 horas de intervalo) utilizado como contracepción
de emergencia (CE) hasta 72 horas después de una relación
sexual única en un período del ciclo considerado como de
riesgo. Esto último corresponde a un lapso de 6 días
que concluye con el día estimado de ovulación. Nos interesa
en particular si es posible descartar el efecto postfertilización.
Material y
método
Se revisó la literatura relacionada con los efectos clínicos y
mecanismos de acción de LNG en el aparato reproductor femenino
mediante búsqueda en MEDLINE hasta julio de 2002 encontrándose tres
tipos de publicaciones con respecto a la CE en general
y a la de LNG en particular: 1) trabajos que
aportan evidencia experimental en primates (no humanos y humanos) respecto
de LNG, que hemos catalogado como evidencia "directa"; 2) publicaciones
de diseño clínico que hemos catalogado como evidencia clínica "indirecta"
referidos a método de Yuzpe y LNG y 3) trabajos
de revisión sobre los mecanismos de acción de la contracepción
de emergencia que pueden ser catalogados como "opinión de expertos".
Describiremos los trabajos experimentales encontrados respecto de levonorgestrel exclusivo y
tres trabajos clínicos seleccionados -respecto de Yuzpe y LNG exclusivo
que nos parecen importantes: el estudio realizado por el grupo
de la OMS en relación a efectividad clínica de ambos
métodos de CE, un estudio sobre utilización de Yuzpe hasta
cinco días después de la relación sexual y un análisis
estadístico que agrupa varios trabajos referidos también al método de
Yuzpe. Hemos denominado como "efecto postfertilización" cualquier acción en el
aparato reproductor femenino que interfiriendo antes, durante o después de
la ovulación tenga como resultado la incapacidad de un embrión
para anidarse adecuadamente durante la primera semana de su desarrollo.
Las efectividades cruda clínica y cruda teórica se basan, la
primera, en los embarazos ocurridos en un grupo de estudio
de mujeres que cumplen con los criterios generales de inclusión
y, la segunda, en los subgrupos que cumplen con las
normas consideradas como ideales para el uso correcto de la
CE (ciclos regulares, FUR conocida, un solo coito, toma adecuada
de los fármacos). Hemos denominado efectividad clínica y teórica reales,
las que se basan en el cálculo de los embarazos
que se evitan -tomado en cuenta el día del ciclo
en que ocurrió la relación sexual- con el uso incorrecto
y correcto respectivamente de la CE.
Resultados
Evidencia experimental: No hay
trabajos de tipo experimental con LNG exclusivo en primates no
humanos. Los trabajos de tipo experimental en humanos de los
que disponemos en la literatura se describen a continuación.
Moggia (1974),
propone por primera vez que el mecanismo de acción se
debe a cambios endometriales que previenen la implantación. Como parte
de un trabajo de diseño clínico, en que compara la
efectividad clínica de acetato de quingestenol 1,5 mg y D-norgestrel
0,350 mg, administrados una hora después de cada coito (uno
o más coitos), se realizan biopsias de endometrio a 92
usuarias de D-norgestrel. En 45 y 47 mujeres la biopsia
se efectuó antes o después del día 14 del ciclo
respectivamente. En sólo 8 y 6 casos, del primero y
el último grupo respectivamente, las biopsias fueron normales. En el
resto de los casos -en ambos grupos- la biopsia arrojó
un endometrio secretor irregular. Las pacientes habían recibido entre 6
y 10 dosis en el ciclo de estudio. El autor
concluye que este efecto endometrial contribuye a la efectividad clínica
del método.
Kesseru (1974) (5) en un estudio de corte experimental
en el que monitoriza diariamente niveles de LH plasmático (por
radioinmunoanálisis) y pregnanediol urinario dos veces en el ciclo, en
etapa folicular y secretora. Analiza la calidad del moco (cristalización,
elasticidad y test postcoital), número de espermios y pH intrauterino.
Compara en cada mujer un ciclo sin tratamiento previo a
un ciclo de tratamiento que consiste en administrar D-norgestrel 0,4
mg ya sea en días planificados del ciclo (11 mujeres)
o bien utilizando una dosis después de cada uno de
los coitos durante el ciclo estudiado (9 mujeres que reciben
entre 5 y 12 dosis). En el grupo en que
se administra planificadamente entre una y dos dosis (día 6,
días 6 y 10), 4 de 8 mujeres tienen alza
de LH, llamándoles la atención una elevación posterior mantenida de
la LH basal en todas ellas. Otras tres pacientes que
reciben entre 3 y 4 dosis (días 6, 10, 14,
o además el 18) la LH mostró alzas poco pronunciadas.
En todas las pacientes tratadas (ambos grupos) hubo alza de
pregnanediol urinario durante la fase lútea, aunque la media de
los niveles alcanzados fue menor que en los casos controles.
El descenso de la cantidad media de pregnanediol secretada en
la fase lútea es significativamente menor a partir de la
ingesta de 4 a 7 dosis. El análisis de las
características del moco y el porcentaje de espermios intrauterinos se
miden a las 3, 4, 7, 9 y 10 horas
después de ingerido una dosis de 400 mg de d-Norgestrel
inmediatamente después del coito en etapa supuestamente ovulatoria en 98
ciclos, incluyendo 13 ciclos controles. El moco cervical comienza a
alterarse a las 3 horas de tomado el fármaco y
a las 9 horas se establece el nivel más bajo
de cristalización y estiramiento. El test postcoital se altera significativamente
a las 9 horas. Los espermatozoides se recuperan mediante una
técnica descrita por el autor en un trabajo previo. El
porcentaje de pacientes con un test positivo (presencia de espermatozoides
intrauterinos) baja de 85% en los controles a 75% a
las 3 horas y a un 20% de los exámenes
positivos a las 4 horas; el número de espermatozoides por
campo de visión con lupa disminuye de 4 en los
controles, a 2,1 a las 3 horas y a 1,5
a las 4 horas. De ahí en adelante el porcentaje
de mujeres con espermatozoides intrauterinos es menor del 10% y
el número de espermatozoides en estos casos es menor de
1. El pH intrauterino se toma en 108 ocasiones en
distintas etapas del ciclo y entre 2 horas y 20
días después de administrado el fármaco. En los controles el
pH no sobrepasa 8,8 y no hay variaciones según la
etapa del ciclo. A las 5 horas todos los casos
tratados presentan alcalinización marcada (pH mayor de 8,8) que dura
48 horas. A los 6 días de la mayoría vuelve
a estar por debajo de 8,8.
Spona (1975) (6), estudia 6
ciclos de 6 mujeres administrando en cada uno de ellos:
una dosis de 400 mg el día 12 del ciclo,
dos dosis los días 10 y 12 del ciclo, tres
dosis los días 8, 10 y 12 del ciclo, dos
dosis el día 2 y 4 después del alza de
LH y tres dosis los días 2,4 y 6 de
la fase secretora en dos mujeres o ciclos. Estudia efecto
a nivel del moco cervical, aspecto y elasticidad y mide
diariamente niveles plasmáticos por radio inmunoanálisis de LH, 17b estradiol
y progesterona. En los tres ciclos en que se dan
una o varias dosis después del pico de LH no
hay variaciones en los niveles hormonales ni en las características
del moco. En los casos en que se dieron en
etapa supuestamente folicular aunque no se detecta pico normal de
LH, se observan niveles altos de estradiol y progesterona plasmática,
así como curvas bifásicas de temperatura basal que sugieren ovulación
en todos los casos. En un caso, luego de la
tercera dosis (días 8, 10 y 12 del ciclo) ocurre
sangramiento endometrial de cinco días durante la fase luteal.
Landgren (1989)
(7) realiza un trabajo de diseño también experimental. Estudia 3
ciclos en cada mujer, dos ciclos de control -el primero
y el último- en que no se administra droga y
el segundo que se administra 4 dosis de 0,75 mg
de LNG con intervalo de 48 horas a cuatro grupos
de mujeres. Cada grupo corresponde a una etapa del ciclo:
días 2, 4, 6, 8 (grupo 1, fase folicular, 17
mujeres), días 9, 11, 13, 15 y días 11, 12,
16, 19 (grupos 2 y 3, ambos considerados como fase
periovulatoria, 17 y 18 mujeres) y días 16, 18, 20,
22 (grupo 4, fase lútea, 19 mujeres). Mide niveles plasmáticos
de FSH, estradiol y progesterona 3 veces a la semana
y según los niveles de estos últimos establece -mediante una
clasificación previamente establecida- la actividad ovulatoria normal, ausente o lúteo
deficiente. Los ciclos tratados del grupo 1 se alargaron significativamente,
a expensas de la fase folicular, hecho que estuvo en
relación con la actividad ovárica que fue ovulatoria en todos
los casos. En los grupos 2 y 3, hubo actividad
ovulatoria considerada como normal en 41% (7/17) y 39% (7/18)
respectivamente; la actividad ovulatoria fue considerada como anormal o lúteo
deficiente en 41% (7/17) y 33% (6/18) respectivamente. Un 17%
(3/17) del grupo 2 y el 28% (5/18) del grupo
3 fueron considerados ciclos anovulatorios. El largo de los ciclos
se alteró en forma no significativa según la actividad ovulatoria.
En el último grupo, no hubo alteración en la longitud
del ciclo. Los autores efectuaron biopsias endometriales el día 20
a 22 en 4 a 5 mujeres de cada grupo.
En el primer ciclo de control de estas mujeres, todos
los endometrios eran secretores y todas las mujeres ovulatorias. En
los ciclos tratados hubo sólo una biopsia de endometrio secretor,
el resto corresponde a endometrios proliferativos, secretores irregulares, secretores tempranos,
o de descamación. En el primer grupo (4 mujeres) todas
las biopsias corresponden a endometrio proliferativo. De 10 biopsias del
segundo y tercer grupo hay 6 secretores irregulares, 3 proliferativos
y uno de descamación. En el grupo 4 hay 1
endometrio secretor temprano. Hubo cambios morfométricos estadísticamente significativos: en el
grupo 1, descenso del número de glándulas y en el
grupo 2 descenso del número y diámetro de las glándulas
endometriales. El otro parámetro morfométrico estudiado fue altura del epitelio
glandular que se encontró disminuido en el grupo 3, aunque
sin significación estadística. En las biopsias tomadas en el grupo
4 no hay modificaciones morfométricas.
Hapangama (2000) (8) efectúa un estudio
experimental con LNG en las dosis y lapsos que se
utilizan en anticoncepción de emergencia actual. Se pretende observar el
efecto de LNG administrado antes del pico ovulatorio de LH
y determinar si se inhibe o no, o si se
retrasa. Se utiliza monitor urinario para pesquisar el aumento significativo
de LH urinario y estrona (lo que identifica el comienzo
del período fértil) y el alza o pico de LH
(ovulatorio) y se obtienen muestras diarias de orina, durante todo
el período de estudio de pregnangediol, glucurónido de estrona y
LH. El diseño es randomizado, prospectivo y doble ciego; se
administran dos dosis de 1 NG 0,75 mg cada 12
horas en período preovulatorio. Se estudian 48 ciclos en 12
mujeres, cada una con un ciclo control, seguido de un
primer ciclo de tratamiento, seguido de un segundo ciclo de
tratamiento que en realidad es de "lavado" con placebo, y
finalmente un tercer ciclo de tratamiento. Se asignan 6 mujeres,
en forma randomizada para recibir LNG o placebo en el
primer o tercer ciclo de tratamiento. Esto hace que se
cuenta con 12 ciclos de LNG, 6 en el primer
ciclo y 6 en el tercero. El monitor arrojó resultados
ambiguos (de 0 a 8 días de alza mantenida de
LH) haciéndolo no apto para predecir LH -2 de manera
que para el tercer ciclo de tratamiento se calculó en
forma retrospectiva-promediando los días del alza en el ciclo control
y en los dos ciclos placebo. El LNG se administró
dos días antes del día estimado de pico de LH.
A los 5-7 días después del tratamiento se tomó muestra
para progesterona en sangre. Se pudo corroborar -mediante la medición
diaria urinaria de LH analizada a posteriori- que la administración
del fármaco se realizó antes de cualquier alza significativa de
LH. En 4 de 12 ciclos estudiados, el ciclo se
alarga significativamente (más de cinco días) asociado a un pico
de LH diferido en 7 a 16 días (ciclos considerados
como ovulatorios por el patrón hormonal secretor posterior al alza)
y todas presentaron sangramiento en forma de goteo 2 a
3 días después de tomada la droga. En los restantes
8 ciclos (66%) hay pico de LH y la duración
del ciclo no se altera. La duración de la fase
luteal se acorta significativamente en todos los ciclos estudiados (los
doce ciclos). En los ciclos considerados como ovulatorios -no alterados
por la administración de LNG- la cantidad total de LH
secretado durante la fase luteal es significativamente menor que en
los controles y no sí en los ciclos en que
se difirió la ovulación. De las 7 mujeres con ciclos
ovulatorios no diferidos, 5 mujeres tomaron el LNG 1 día
antes del alza de LH, una mujer lo hizo 5
días antes y 1 el mismo día del alza; una
de las mujeres de este grupo, tuvo alza de LH
dos días después de ingerido el fármaco, sin embargo, la
cantidad de pregnanediol no fue normal, considerándose el ciclo como
anovulatorio. La cantidad de pregnanediol secretora durante la etapa secretora
es normal en los otros 11 ciclos. En las 4
que difirieron el pico de LH el fármaco fue ingerido
dentro de los 3 días previos al día estimado de
alza de LH.
Wu Jie (2001) (9) examina y compara el
efecto en el endometrio del levonorgestrel (750 mg con un
intervalo de 12 horas) y de mifepristone (una sola dosis
de 10 mg) administrados dos días antes (LH-2) o dos
días después (LH+2) de la ovulación en biopsias endometriales tomadas
en el día séptimo (LH+7) después de la ovulación. La
ovulación es determinada mediante ecografía transvaginal en 30 mujeres en
quienes se realiza biopsia de endometrio en un ciclo control
y en un ciclo de tratamiento. Se asignan 30 mujeres
a cuatro grupos al azar que reciben LNG o mifepristona
en LH-2 y LH+2. Mediante inmunohistoquímica se analiza la presencia
de las subunidades a1 y a4 de integrinas, receptores esteroidales,
leukaemia inhibiting factor (LIF) y dolichos biflorus agglutinin (DBA), en
todas las biopsias endometriales efectuadas en el día LH +7.
Respecto del LNG describen un retraso del desarrollo endometrial en
los casos en que se administró LNG en LH+2 y
concluyen que hay una disminución de la expresión de ambas
subunidades a1 y a4 y de DBA en los casos
en que se administra LNG (el grupo total LH-2 y
LH+2). El LNG no tendría efecto en la expresión de
receptores de Progesterona. En esta publicación no se describe claramente
el número de ciclos o mujeres incluidas en los análisis,
en las descripciones anatomopatológicas, y si hubo o no medición
de niveles de LH.
Durand (2001) (10) estudia la acción de
LNG (dos dosis de 0,75 mg en un lapso de
12 horas) determinando LH urinario y plasmático, ovulación mediante seguimiento
folicular ecográfico, los niveles diarios de estradiol y progesterona plasmática
y biopsias endometriales en el día LH +9. Los niveles
hormonales de E2 y P se analizan midiendo el área
bajo la curva (mide producción total hormonal durante el período)
y la biopsia endometrial analiza si hay atraso en la
maduración y las características morfométricas del endometrio. Se consideran endometrios
no concordantes con el día del alza de LH (urinaria
y/o plasmático) aquellos que tienen 3 días o más de
diferencia en base a criterios clásicos de datación (Noyes, Hendrickson).
Se analiza también la duración del ciclo, de la etapa
folicular y de la fase lútea. En 45 mujeres -con
un ciclo previo de control, sin tratamiento, todos ovulatorios- distribuidas
en forma randomizada, se analizan cuatro grupos (un ciclo en
cada mujer) según el momento de administración del fármaco en
el ciclo: grupo A: día 10 del ciclo, 15 ciclos;
B: día del alza de LH (urinaria y/o plasmática) 11
ciclos; C: en LH +2, 11 ciclos y finalmente el
grupo D, 8 ciclos en los cuales se dio dos
a cuatro días antes de la ovulación (LH -2 a
-4). En el grupo A y D ovulan 3 (en
forma diferida) y 8 mujeres, respectivamente, en los grupos C
y B ovulan todas las mujeres. Todas las ovulaciones se
confirman ecográficamente. En el grupo A en los 12 ciclos
anovulatorios ocurre descamación endometrial entre 4 a 11 días después
de administrado el LNG. Los niveles de progesterona (área bajo
la curva de los primeros nueve días después del alza
de LH) son semejantes a los controles en los grupos
B y C, bajos en los tres ciclos ovulatorios del
grupo A y significativamente más bajos en el grupo D
a partir del día LH +2. No hubo cambios significativos
en los niveles de estradiol en ningún grupo. En cuanto
al endometrio cuatro de las 8 biopsias del grupo D
eran endometrios inmaduros (3 o más días) así como en
los tres ciclos ovulatorios que recibieron LNG en el día
10 del ciclo. En el resto de los ciclos ovulatorios
las biopsias no mostraron cambios morfométricos significativos. La duración del
ciclo no se modificó en ninguno de los ciclos ovulatorios.
La duración de la fase folicular fue significativamente mayor en
los tres casos ovulatorios del grupo A, la fase lútea
se acortó significativamente en estos tres casos y en todos
los casos del grupo D. Como hallazgo colateral el autor
observa que hay una falla de concordancia entre el alza
ovulatoria de LH urinario y plasmático en 8% de los
ciclos controles y en 17,7% de los ciclos que reciben
LNG.
Marions (2002) (11) estudia y compara el efecto de dos
dosis de 0,75 mg con un intervalo de 12 horas
de LNG y Mifepristone 10 mg en la función ovárica,
en el desarrollo endometrial y marcadores endometriales administrados dos días
antes y dos días después del alza de LH, con
estudios previos de ciclos de control, cinco y seis mujeres
a las cuales se les administra LNG (o Mifepristone, respectivamente)
en día LH-2 y posteriormente en otro ciclo, en el
día LH+2 (en forma no randomizada y cuya asignación a
los grupos se realiza a posteriori dependiendo del alza de
LH) son sometidas a seguimiento ecográfico, mediciones urinarias por inmunoensayo
enzimático de LH, estroma y glucurónido de pregnanediol, y biopsias
endometriales realizadas 6 a 8 días después del alza de
LH. En cinco mujeres estudiadas si bien los niveles de
LH -valores promedio en el grupo que recibieron LNG en
LH-2 son significativamente menores que los ciclos ovulatorios controles, los
niveles urinarios de estrona y pregnanediol son concordantes con ovulación
en todos los casos. Respecto de las biopsias endometriales, en
estos mismos casos tres son normales, un caso presenta sangramiento
y en otro la muestra para estudio es insuficiente. En
cinco ciclos en que se dio LH +2, en tres
fueron normales y dos no había concordancia ("out of phase")
con el día del ciclo. Hubo alteraciones en algunos marcadores
en una mujer del primer grupo y en dos del
segundo grupo antes mencionados; estas alteraciones son consideradas como mínimas
por los autores. No se describen los casos individualmente.
Evidencia clínica
Hay
bastantes trabajos destinados a investigar la efectividad clínica de LNG
como CE. Los resultados son bastante parejos, hemos elegido el
trabajo realizado por el Task Force (12) ya que sus
resultados se toman como referencia en la literatura actual sobre
el tema. Hay otros dos trabajos que nos parecen importantes.
El primer es un trabajo de corte estadístico tan complejo
como interesante que infiere los mecanismos de acción involucrados en
la CE desde los datos aportados por trabajos clínicos. El
segundo es un estudio clínico de la efectividad de la
CE utilizada dentro de los cinco días después del coito.
Aunque ambos se refieren al método Yuzpe nos parece que
sus resultados se pueden extrapolar a los resultados con que
se cuenta actualmente respecto del LNG.
Task Force (1999). El estudio
randomizado, doble ciego, efectuado por el Task Force on Postovulatory
Methods of Fertility Regulation de la Organización Mundial de la
Salud en 21 centros del mundo, compara Yuzpe con LNG
(2 dosis de 0,750 mg cada 12 horas dentro de
los 3 primeros días después de un coito no protegido).
La tasa cruda de embarazo, para Yuzpe y LNG es
de 2,9% y 1,0% respectivamente y la tasa de eficiencia
o el porcentaje de embarazos prevenidos fue 85% y 57%
respectivamente (esta última cifra toma en cuenta embarazos que ocurrieron
durante el ciclo estudiado pero antes de la toma del
LNG, para un cálculo revisado de esta cifra véase estudio
de Trussell (13 y 13a). El riesgo relativo entre ambos
es de 0,36 para el LNG. La tasa cruda comparando
varios coitos (con o sin método de barrera) con un
solo coito para Yuzpe es de 5,3% vs 1,9% y
para LNG 1,6% vs 0,8%. La tasa cruda del subgrupo
que utiliza correctamente el método es de 1,9% y 0,9%
respectivamente y los porcentajes de prevención fueron 89% y 76%.
El riesgo relativo para el LNG en este caso es
de 0,46. Los efectos secundarios como náuseas y vómitos fueron
significativamente más altos en Yuzpe: 50,5% y 18,8% respectivamente, que
en LNG: 23,1% y 5,6% respectivamente. Desglosando los embarazos según
si la CE se ingiere antes de 24 horas, entre
25 y 48 horas y después de 48 pero no
más de 72 horas después del coito, los autores concluyen
que ambos métodos son más eficientes mientras más precozmente se
ingiere la CE.
Trussell (1999) (14), en un trabajo de diseño
exclusivamente estadístico analiza los resultados de siete trabajos clínicos que
utilizan el método de Yuzpe como anticonceptivo de emergencia y
en los cuales se cuenta con el dato del día
del ciclo en que la mujer había tenido relaciones. Aunque
en este trabajo las conclusiones se refieran a la utilización
de Yuzpe y no a levonorgestrel, las conclusiones son probablemente
equiparables a LNG y por lo tanto nos parece interesante
discutirlo. Basándose en un trabajo previo propio (13) y en
los datos aportados por Barrett en Inglaterra (15) determinan según
el día del coito en relación a la ovulación (desde
-5 a +1 tomando el día 0 como el de
la ovulación), 5 subgrupos de probabilidades de concepción según si
se toman (a) los datos del trabajo inglés que no
distingue tipos de embarazo, los datos del trabajo americano que
diferencia (b) el total de embarazos (incluyendo ciclos concepcionales o
embarazos bioquímicos) y (c) los embarazos clínicos, (d) el pool
de embarazos clínicos (y (e) el pool de total de
embarazos. Posteriormente analizan la efectividad de cada uno de los
siete trabajos clínicos según los distintos subgrupos, encontrando 40 cifras
de efectividades estimadas, en porcentajes, con un rango entre 88,7%
y 44,2%. Suponiendo que el método de Yuzpe actúa exclusivamente
inhibiendo la ovulación, en los casos de coitos el día
-1 o antes, no debieran ocurrir embarazos. Asumiendo que el
mecanismo de acción es anovulatorio exclusivamente y en el 100%
de las mujeres, los porcentajes teóricos de efectividad asumida (efectividad
1) se recalculan para cada subgrupo: cuando se examina al
rango de efectividades estimadas, en 26 de las 40 cifras,
la efectividad asumida es más alta o dicho de otro
modo, en 14 de las cifras, éstas son más altas
que lo esperable si la efectividad fuera dada solamente por
la inhibición de la ovulación. Estos cálculos no toman en
cuenta el lapso de tiempo entre el coito y la
ingesta de la píldora. Recalculando las efectividades (efectividad 2) según
el momento de la ingesta, que está referido en cinco
trabajos de los revisados, (la mitad de las mujeres ingieren
el LNG en las primeras 24 horas después del coito),
en sólo 11 de las 40 posibilidades las efectividades estimadas
son menores que las asumidas. En una tercera instancia, y
ya que en los últimos trabajos experimentales el método de
Yuzpe inhibe la ovulación en 7 de 8 mujeres), o
sea en 87,5% de las mujeres, se calcula el 87,5%
de cada efectividad 2,obteniéndose una tercera efectividad asumida (efectividad 3),
que al compararlas con las cifras del rango, sólo cuatro
de estas últimas son menores que las asumidas y el
resto son todas mayores. Finalmente los autores proponen que las
cifras asumidas hasta aquí suponen que las mujeres solicitan la
CE indistintamente del momento del ciclo en que tuvieron relaciones
sexuales, sin embargo se ha visto que las mujeres consultan
principalmente cuando las relaciones han ocurrido el día antes, durante
o un día después de la ovulación, como lo demuestran
los siete trabajos clínicos. De manera que calculando nuevamente los
rangos de efectividad de los siete trabajos en los cuales
es posible obtener la distribución de los coitos en los
días -1,0 y +1 y recalculando la efectividad asumida en
base a la efectividad 3, con la nueva efectividad 4
se vuelve a corroborar la tendencia: en 38 casos los
porcentajes de eficiencia esperada son mayores que los asumidos, si
el mecanismo de acción es exclusivamente inhibitorio. Si se observan
los valores término medio entre los distintos trabajos analizados en
cada subgrupo, todos son mayores que las efectividades esperadas (efectividad
4). Estos resultados implican que un mecanismo de acción distinto
al de inhibición de la ovulación es responsable de un
13 a 38% de la efectividad estimada del método de
Yuzpe. Los autores son enfáticos en afirmar que con los
datos actualmente disponibles el régimen de Yuzpe no puede ser
lo eficiente que es si sólo actuara mediante la inhibición
o retraso de la ovulación.
Rodrigues (2001) (16) compara la efectividad
real del método de Yuzpe (combinación de estrógeno y progestágeno)
administrado antes de 72 horas después del coito con la
administración entre 72 y 120 horas después del coito. El
trabajo es observacional, multicéntrico, compara dos grupos de mujeres que
solicitaron CE antes de 72 horas (toma usual) y entre
72 y 120 horas (toma extendida) después de haber tenido
relaciones sexuales. Ambos grupos (grupo total de 300 mujeres) son
comparables respecto de edad (60% entre 14 y 17 años),
paridad, ciclos en su mayoría regulares (78-83%), efectos secundarios, nueva
relación no protegida, luego del medicamento (12%). La efectividad clínica
se analiza -en el grupo total- en base a 131
mujeres (usual) y 169 mujeres (extendido) y la efectividad teórica
se analiza luego de excluir los casos de mujeres con
3 o más coitos, ciclos irregulares de más de 15
días de variación y datos inconclusos sobre fecha de última
regla, quedando 87 mujeres en el subgrupo usual, y 92
en el subgrupo extendido. Cuatro embarazos en el grupo total
y dos embarazos -uno en cada subgrupo- dan cuenta de
tasas crudas de efectividad clínica y teórica de 1,3% y
1,1% respectivamente. La efectividad real teórica tomando en cuenta el
período del ciclo teórico en que se utilizó la CE-
fue 87 y 87,2% durante toma usual y extendida respectivamente.
En el grupo total es decir para el calculo de
efectividad clínica real en ambos grupos, en los cuales se
incluía mujeres con dos o más coitos y ciclos irregulares,
el cálculo de la efectividad se hizo en dos circunstancias:
con máximas y con mínimas probabilidades de embarazo. La efectividad
clínica real máxima y mínima para los tramos usual y
extendido es de 87 a 90% y 72,7 a 79,1%
respectivamente.
No describiremos los trabajos de revisión que pueden considerarse como
opinión de expertos. En las revisiones (17-22) se concluye que
respecto de Yuzpe y LNG, la gran efectividad observada se
debe a la acción de los fármacos impidiendo la ovulación,
alterando el moco, la sobrevivencia de espermatozoides y el endometrio
para la nidación, sin hacer distinción entre ambos métodos para
cada mecanismos de acción. El método contraceptivo ideal sería aquel
que inhibe la ovulación y la nidación puesto que impediría
el embarazo sin importar el día del coito (19). Luego
de revisar los datos experimentales hasta ese momento, Grou (20)
concluye que lo más probable es el efecto endometrial impidiendo
la nidación, y plantea que de ser cierto esto último,
los métodos hormonales de CE debieran ser efectivos hasta cinco
días después del coito. La receptividad endometrial, se concluye en
una revisión (17), es uno de los parámetros más difíciles
de analizar ya que los marcadores de receptividad endometrial se
han establecido con certeza sólo en los roedores y no
es posible descartar además alteraciones en etapas más precoces del
desarrollo embrionario.
Discusión
Para que un método de CE como el método
de Yuzpe o la administración de LNG exclusivo evite el
establecimiento de un embarazo las revisiones sobre el tema plantean
distintos mecanismos de acción que actuarían solos o en conjunto
para evitar el embarazo. Los mecanismos de acción serían inhibición
de la ovulación, efecto en los pasos previos a la
fertilización (como el moco cervical, la sobrevivencia espermática, la fertilización
misma) y efectos que interrumpan el desarrollo luego de la
concepción ya sea por una acción directa en el embrión
antes que se implante o impidiendo la nidación mediante la
alteración de la receptividad endometrial. Según los trabajos que hemos
presentado se han investigado algunos de estos niveles, intentaremos resumirlos
críticamente.
Moco cervical
A las 9 horas después de ingerido el
LNG se detecta un efecto significativo en el moco -haciéndose
inhóspito para la sobrevivencia espermática- y a las 5 horas
podría haber un efecto en los espermios mediante la acidificación
del ambiente intrauterino. Estos serían efectos periféricos, llamados así por
Spona -que también objetiva cambios en el moco- para diferenciarlos
de efectos centrales, principalmente la inhibición de la ovulación.
Período periovulatorio
Inhibición
de la ovulación. Kesseru -con muy pocos casos- nota diferencia
del efecto en LH y hormonas urinarias entre la administración
en período folicular (días 6 y 10 del ciclo) y
periovulatorios (días 14 y 18). Spona -igualmente con una casuística
pequeña- detecta ciclos bifásicos de temperatura luego de dar LNG
en días 8, 10 y 12 del ciclo y observa
niveles plasmáticos luteales que sugieren ovulación. Landgren que administra 4
dosis cada 48 horas, abarcando un período de 7 días
de tratamiento, evidencia actividad folicular de distintos grados según la
etapa del ciclo en que administra el LNG. El autor
hace la distinción entre niveles ovulatorios normales y aquellos que
traducen "actividad luteal incompleta o insuficiente". Cuando se administra LNG
en período periovulatorio un 23% de ciclos son considerados francamente
anovulatorios y entre un 38% y 58% de los ciclos
en que se administra LNG en etapa periovulatoria los niveles
urinarios hormonales en etapa secretora son sugerentes de ovulación normal.
En estos trabajos se observó la tendencia a que la
ovulación no necesariamente se inhibe con la utilización de levonorgestrel,
incluso con la utilización del fármaco por períodos de 7
días. Hapangama, con dosis semejantes a las utilizadas en CE
actual, y administradas en períodos de inminencia ovulatoria, demuestra actividad
ovárica sugerente de ovulación en 7 de 8 ciclos. Wu
Jie tampoco observa inhibición de la ovulación cuando administra LNG
en LH-2. Durand demuestra mediante seguimiento folicular ecográfico y niveles
plasmáticos hormonales la ocurrencia de ovulación en todos los casos
en que el LNG -administrado en las dosis usadas normalmente
en CE- se administra en período periovulatorio es decir entre
el día del alza de LH y LH +2. La
ovulación es inhibida en un 80% cuando el LNG se
administra en etapa folicular media (día 10 del ciclo). Marions
(también administra LNG en teóricamente, LH -2) aunque no detecta
alza adecuada de LH a nivel de orina considera los
ciclos ovulatorios por los niveles hormonales en fase lútea y
por la ecografía.
Retraso de la ovulación
Respecto de la posibilidad
de diferir la ovulación, Landgren -en el grupo en que
administra LNG hasta el día 8- lo propone ante el
alargamiento del ciclo (ya que no mide la duración de
la fase secretora) y actividad ovárica considerada ovulatoria concluye ovulación
diferida en todos los ciclos. Hapangama y Durand demuestran ovulaciones
diferidas en casos en que el LNG se dio entre
2 y cuatro días previos al alza calculada de LH
o cuando se administra en etapa folicular (día 10 del
ciclo). En este último caso los ciclos que no fueron
inhibidos fueron diferidos.
En los primeros trabajos (Landgren, Hapangama) la ovulación
se infiere según los niveles hormonales urinarios y/o plasmáticos de
LH, esteroides sexuales o sus metabolitos. Los trabajos más recientes
objetivan la ovulación mediante seguimiento ecográfico lo que permite descartar
que en los primeros resultados la ocurrencia de "LUF" ("Lutheinized
Unruptured Follicle") pudiera haber jugado un papel significativo.
Alza de LH
Spona es el primero en observar mediante seguimiento de LH
plasmático que el alza de LH puede estar ausente o
disminuido con ciclos considerados como ovulatorios. Kesseru también observa alzas
disminuidas de LH plasmático en ciclos considerados ovulatorios. Hapangama observa
que salvo en los casos en que la ovulación se
difirió los niveles totales de LH urinarios durante la fase
luteal fueron más bajos. Marinos describe ovulaciones desde el punto
de vista ecográfico y hormonal con niveles bajos de LH
plasmático, corroborando lo descrito por Spona y Kesseru que utilizaron
varias dosis durante el ciclo. Esto puede estar dado -como
lo observa Durand en su serie- por la falta de
correlación entre pesquisa urinaria y plasmática del alza de LH
que ocurre ciclos normales (8% de los controles) o bien
a raíz de la propia utilización del LNG (17,7% de
ciclos tratados); este autor no menciona alteraciones del alza de
LH. Otra posibilidad es -como lo propone Marions- que la
administración de LNG sea responsable de esta baja en la
producción de LH.
Fase lútea
Landgren -basándose en niveles plasmáticos de
progesterona y estradiol- concluye que un 37% de los ciclos
con administración periovulatoria de LNG presentan actividad folicular considerada lúteo
deficiente. Kesseru describe niveles aislados deficientes de pregnanediol durante la
fase lútea en todos los casos de la serie, descenso
que se correlaciona con la dosis de LNG recibido; Hapangama
observa que en todos los casos de administración de LNG
-ovulaciones diferidas o no- al alza de LH es normal,
los niveles de pregnanediol urinario son normales pero la fase
luteal se acorta en todos ellos.
Durand demuestra que los niveles
plasmáticos de progesterona luego de la ovulación -ecográfica y hormonalmente
acreditada- son significativamente bajos cuando la ovulación se difiere y
significativamente bajos cuando se administra LNG 2 a 4 días
previos al alza. Según las curvas mostradas por Durand los
niveles bajos de progesterona lo son -significativamente- a partir del
segundo día luego del alza de LH, siendo los niveles
de progesterona durante el alza de LH de igual magnitud
que en los controles. No describen alteraciones de niveles de
LH. No hay alteración tampoco de los niveles de estradiol.
La funcionalidad lútea -en base a la producción de progesterona
medida en niveles circulantes- se altera luego de la ovulación
aún cuando las condiciones que determinaron esta baja hayan ocurrido
antes de la ovulación.
Landgren y Hapangama consideran en que luego
de ocurrir ovulación, hay una alteración cualitativa de la fase
secretora que se manifiesta en secreción hormonal alterada de la
relación estradiol/progesterona y/o de LH. Los últimos trabajos coinciden también
con ellos en que puede plantearse una alteración en la
producción hormonal lútea cuando se administra LNG en etapa del
desarrollo folicular. Se puede especular que el impacto en el
folículo en desarrollo también tiene impacto en el oocito, haciéndolo
por ejemplo no apto para la fertilización. Sin embargo, como
mencionamos en el capítulo anterior, Durand observa que la producción
de progesterona es insuficiente dos días después del alza de
LH, es decir que la insuficiencia en la producción de
progesterona se manifiesta después de la ovulación una vez que
el oocito ya fue liberado. Siguiendo la especulación teórica es
más probable que esta baja en la producción hormonal tenga
impacto a nivel del embrión (si es que hubo fertilización)
en las primeras etapas de su desarrollo, el cual -dos
días después del alza- tiene teóricamente aproximadamente un día de
vida. En la primera eventualidad, tampoco nos queda claro qué
punto es lícito actuar sobre el ovocito haciéndolo inepto si
es que sabemos de antemano que luego de la fertilización
el embrión está destinado a morir. Este último pudiera no
ser considerado verdaderamente embrión, sin embargo tampoco podemos actualmente determinar
a partir de qué nivel de alteración de la fisiología
ovocitaria puede luego de la fertilización el producto resultante no
ser considerado embrión.
En la serie de Durand las pacientes que
habiendo recibido LNG el día 10 del ciclo difieren la
ovulación, la fase lútea de esos ciclos presentó niveles significativamente
más bajos de progesterona así como un acortamiento de la
duración de la fase secretora; esto último también lo corrobora
Hapangama en los cuatro ciclos que hubo ovulación diferida. Es
decir que hubo casos en que la administración temprana de
LNG produjo alteraciones significativas en la secreción de progesterona de
las ovulaciones que logró diferir y en todos ellos se
acortó la fase lútea. El defecto de fase lútea por
niveles bajos de progesterona plasmática y/o acortamiento de la duración
puede dar cuenta de una efectividad "a distancia" es decir
que la mujer que toma LNG en etapa temprana si
vuelve a tener relaciones durante la nueva ventana fértil aún
sigue protegida de un eventual embarazo clínico. Este hecho podría
dar cuenta de la efectividad clínica cruda y real que
aún se observa con la utilización de la CE en
subgrupos de mujeres que han tenido más de una relación
sexual.
Endometrio
Efecto local. Las biopsias endometriales tomadas por Moggia traducen
la acción de múltiples dosis de LNG. Spona observa sangramiento
tres días después de la tercera dosis en etapa folicular
de un ciclo ovulatorio. En la serie de Landgren las
biopsias tomadas después de administrado el fármaco -también varias dosis
(cuatro)- en etapa periovulatoria y secretora son predominantemente endometrios secretores
irregulares; en un caso ocurrió descamación endometrial. Cuando Durand administra
LNG en etapa temprana folicular media se produce sangramiento entre
4 y 11 días después de ingerido el medicamento que
puede ser consecuencia de deprivación hormonal y/o resultado de la
anovulación. Hapangama observa sangramiento en forma de goteo a los
2 a 3 días después de administrado LNG en los
cuatro casos de ovulación diferida; en todos los ciclos diferidos
o no, aunque los niveles de LH y de pregnanediol
son normales hubo acortamiento de la fase lútea. En este
mismo trabajo, un ciclo en que no se inhibió el
alza de LH presentó goteo a la semana de ingerir
el medicamento. Por último en la serie de Marions hubo
también un caso de descamación a los 8 a 10
días después de la ovulación, cuando se había administrado LNG
en LH -2. El LNG administrado en etapa folicular induce
descamación del endometrio. El acortamiento de la fase lútea, con
niveles normales de LH y de pregnanediol, en los cuatro
casos de ovulación diferida en la serie de Hapangama pudiera
ser secundario a un efecto en endometrio que en todos
estos casos descamó prematuramente a los pocos días de administrado
el fármaco y que por lo tanto se encuentra en
un estado de crecimiento (impregnación estrogénica) distinto al que le
correspondía al ocurrir la ovulación que ocurrió en forma tardía.
En estos casos, aunque la ovulación se difiere, puede haber
un efecto endometrial directo por el LNG que lo induce
a su descamación y como consecuencia, un acortamiento de la
fase lútea.
Receptividad endometrial. La capacidad nidatoria del endometrio puede ser
evaluada estudiando los llamados marcadores endometriales de receptividad endometrial tales
como integrinas específicas, "LIF" (leukema inhibitory factor) y ciclooxigenasa. Los
componentes secretores del endometrio se identifican mediante histoquímica luego de
incubación con lectina dolichos biflorus agglutinin (DBA). Actualmente se considera
la integrina avb3 (receptor de vitronectina) como un marcador del
inicio de la ventana de implantación manteniéndose su expresión hasta
el comienzo del embarazo. La subunidad a4 aunque algo más
errática es también considerada como propia de la ventana de
implantación. Cuando hay alteraciones funcionales del endometrio -secundarias o no
a alteraciones hormonales- como son la ausencia de integrinas específicas
en la ventana o bien cuando el endometrio presenta deficiencias
en la secreción glandular se compromete el proceso de nidación.
Las evidencias respecto al LNG aunque disímiles en cuanto a
rigurosidad apuntan hacia ambos mecanismos como causa de alteración de
la capacidad de nidación del endometrio. Si bien Marions no
encuentra diferencias importantes en marcadores de receptividad endometrial, Wu Jie
describe efectos endometriales consistentes en retraso del desarrollo endometrial en
todos los casos, y disminución de la expresión de integrina
a1, a4 y lectina DBA (Dolichos biflorus agglutinin).
Si bien se
admite la existencia de una ventana de implantación, es decir
que el endometrio es receptivo para la implantación embrionaria durante
un tiempo relativamente corto al comienzo de la etapa luteal,
sus características biológicas moleculares son bastante desconocidas. Actualmente se intenta
identificar marcadores endometriales que permitan identificar dicha ventana; no se
ha establecido la correlación entre receptividad endometrial y cambios histológicos;
de hecho es posible que en algunos trabajos no se
tome en cuenta la disfunción posible de endometrios histológicamente normales
(31).
Defecto de fase lútea. Diecinueve de las 20 biopsias endometriales
tomadas por Landgren entre el día 20 y 22 del
ciclo están histológicamente alteradas. Consisten en endometriosis proliferativos, secretores tempranos,
en descamación y secretores irregulares. El estudio morfométrico arroja resultados
acordes; alteraciones significativas en los grupos 1 y 2 en
cuanto a número y diámetro de las glándulas y una
disminución evidente aunque no significativa del grosor epitelial glandular en
los grupos 2 y 3. En el grupo 4 de
las biopsias más tardías, no obstante endometrios histológicamente irregulares en
3 de seis mujeres, el estudio morfométrico no está alterado.
Esto puede deberse a una menor proporción de endometrios irregulares
que los otros grupos y a que Landgren no incluye
el estudio del estroma que ha demostrad ser esencial para
el diagnóstico morfométrico de el endometrio en etapas secretoras medias
(23). En esta serie, aparentemente las alteraciones histológicas y morfométricas
ocurren con la administración de LNG antes y después del
alza. Wu Jie describe someramente alteraciones histológicas consistentes en endometrios
atrasados en aparentemente todos los casos de administración de LNG
+2 y LH -2. Marions también describe la ocurrencia de
endometrios inmaduros tanto cuando la administración es antes del alza
de LH como después de él (dos de cinco mujeres
que recibieron LNG en LH +2) Durand observa endometrios atrasados
(tres o más días de atraso para los autores) en
los 3 ciclos ovulatorios diferidos en los casos de administración
temprana (día 10 del ciclo). Entre los ocho ciclos ovulatorios
que reciben LNG en LH -2/4 cuatro de ellos estaban
atrasados. Todos ellos (11 ciclos) presentan fases luteales cortas. En
el resto de los ciclos ovulatorios que corresponden a los
grupos que recibieron LNG durante el alza y dos días
después, no encuentra endometrios atrasados ni diferencias morfométricas significativas.
En los
estudios descritos se observa que cuando el LNG no inhibe
la ovulación y el endometrio no se desfasa histológicamente tampoco
hay -como es de esperar- alteraciones del estudio morfométrico. Por
otro lado vemos que no obstante que hay acortamiento de
la fase lútea en todos los casos del grupo LH
-2/-4, hay endometrios normales y otros atrasados; esto último pudiera
estar relacionado con efectos distintos en el endometrio según la
administración de LNG haya sido en LH -2 ó LH
-4. El estudio de Durand demuestra la insuficiencia lútea -basada
en niveles bajos circulantes- en casos de administración de LH
entre dos y cuatro días antes del alza de LH
y aunque no en forma estadísticamente significativa los niveles son
bastante más bajos en el grupo que ovula en forma
diferida.
Determinar si desde los conocimientos actuales de fisiología de la
reproducción la administración de LNG puede inducir un aborto espontáneo
pasa por examinar el concepto de defecto de fase lútea
y si la alteración del endometrio afecta la nidación de
un embrión. Clásicamente las anormalidades de fase lútea que consisten
en una menor duración de la fase lútea menstrual y/o
niveles bajos de progesterona plasmática en fase lútea media y/o
una histología endometrial anormal impiden la nidación y generan infertilidad.
Hay múltiples causas de defectos de fase lútea (LPD=luteal phase
defects), entidad que se ha caracterizado por una deficiencia en
la producción de progesterona por parte del cuerpo lúteo o
en su efecto a nivel periférico endometrial (23b). Si bien
ha sido objetivada en la investigación clínica por niveles diarios
disminuidos de progesterona no es fácil su diagnóstico clínico. Para
el diagnóstico clínico se ha utilizado la biopsia de endometrio
-la secreción insuficiente de progesterona se refleja por una actividad
secretora endometrial anormal- que debe demostrar dos o tres o
más días de atraso en su desarrollo según los criterios
clásicos de Noyes et al (24). El otro criterio utilizable
más fácilmente en clínica es el acortamiento de la duración
de la fase lútea (23). Los estudios morfométricos se utilizan
como una manera de aunar conceptos para el diagnóstico de
un endometrio que no madura adecuadamente. Según el momento en
que se presenta la insuficiencia lútea se la ha clasificado
en modalidades I, II y III, dependiendo si es en
el período peri-implantario, en el momento de la transición lúteo/placentaria
o durante las primeras semanas del embarazo, respectivamente (25). Hay quienes
actualmente dudan de la existencia de LPD como entidad fisiopatológica
-insuficiencia lútea modalidad I, como causa de infertilidad por ejemplo-
(25); esto es en parte por la dificultad en establecer
su real prevalencia ya que se describe en mujeres normales
sin problemas de infertilidad y por la dificultad en contar
con un método adecuado de diagnóstico. Sin embargo a las
anormalidades de la fase lútea a nivel endometrial y hormonal
(ya sea con niveles bajos de progesterona, fase lútea corta
y endometrios inmaduros) descritas en prácticamente la totalidad de esquemas
de ciclos de estimulación ovárica se les atribuye un rol
importante en el fracaso de implantación de los embriones transferidos
en técnicas de fertilización asistida (26). La suplementación con progesterona
destinada a paliar la insuficiencia lútea mejora la histología endometrial
(27) y es de utilización frecuente en reproducción asistida. Por
lo tanto es posible también que los defectos de fase
lútea generados por el LNG tampoco permitan la nidación.
Para que
haya una nidación adecuada existe toda una estrategia en el
funcionamiento del eje endocrino gonadal -con los niveles superiores de
control, hipotálamo e hipófisis- para integrar el desarrollo folicular y
el desarrollo endometrial (28); esto equivale a afirmar que los
eventos que ocurren durante la foliculogénesis particularmente durante las etapas
previas a la ovulación determinan la normalidad de los eventos
posteriores. Es así como el funcionamiento adecuado del cuerpo lúteo
es la culminación de un desarrollo folicular adecuado (23). Parte
de esta estrategia es la sincronización entre la maduración endometrial
que implica el período receptivo del endometrio y la llegada
del embrión a la cavidad, que es esencial para la
implantación; la proliferación y la diferenciación de los distintos tipos
celulares responsables de la maduración endometrial dependen de la producción
ovárica de estrógenos y progesterona (29). En las técnicas de
reproducción asistida su importancia es tal que da lugar a
un capítulo completo del libro de Adashi (30). Para la
implantación es además esencial el desarrollo sincronizado de los componentes
epitelial, estromal y vascular de la mucosa endometrial que dependen
de los niveles de esteroides sexuales mediante una fina regulación
paracrina y autocrina (31). Por último actualmente se habla de
un diálogo embrión/endometrio que se establece desde los primeros días
luego de la fertilización que es necesario para una implantación
adecuada.
Como corolario, la corroboración histológica de normalidad endometrial indica las
funciones normales del eje hipotálamo-hipófisis-ovario (31). La desincronización o desfase
entre el desarrollo folicular, eventualmente embrionario y endometrial, así como
entre los componentes propios endometriales atenta contra la implantación y
puede dar lugar a un aborto espontáneo. Esto puede ocurrir
en forma espontánea ocasional o en forma iterativa constituyéndose en
patología. La biopsia endometrial que objetiva un endometrio atrasado -lo
que equivale a un endometrio que no presenta las características
secretoras esperadas- ya sea por los clásicos criterios de Noyes
o por el estudio morfométrico más específico es una manera
de diagnosticar este desfase.
Resumen Aunque se ha descrito la implantación
humana en endometrios que no corresponden a la ventana de
implantación (32), los endometrios atrasados (32), adelantados (33) o con
una maduración disociada de los componentes glandular y estromal ofrecen
poca duda respecto a su dificultad para permitir la nidación.
Aunque no podemos determinar la causa exacta del defecto de
fase lútea si podemos observar en los trabajos presentados todos
los efectos descritos en el diagnóstico de defectos de fase
lútea: a nivel de la producción hormonal del cuerpo lúteo
y otros a nivel de su efecto periférico endometrial. El
acortamiento de la fase lútea se constata con niveles bajos
de progesterona plasmática (Durand) y con niveles normales de pregnanediol
urinario pero baja producción de LH (Hapangama). Esto último es
también considerado como causa de alteraciones en la fase lútea
(26).
Según sus propiedades farmacológicas el LNG se cataloga como una
progestina (19 nor esteroide derivado de la testosterona) con un
alto índice de androgenicidad dado por su gran capacidad de
unirse a receptores de P (34). No es improbable que
haya efecto directo a nivel de endometrio -además del efecto
en el eje difiriendo la ovulación- que produce incluso su
descamación; el efecto en endometrio pudiera generar un defecto de
fase lútea posterior a la ovulación diferida; este efecto directo
puede estar relacionado con el momento en que se administra
el levonorgestrel. En un porcentaje muy importante produce un endometrio
histológicamente atrasado, o disociado; en estos casos no es necesario
el estudio morfométrico para colegir la anormalidad endometrial. Marions y
Landgren encuentran endometrios atrasados habiendo dado LNG (antes) y también
después del alza de LH, en estos casos probablemente como
efecto secundario a la alteración hormonal. Durand observa que con
niveles bajos de progesterona, en ciclos ovulatorios, no hay cambios
morfométricos, hay acortamiento de la fase lútea en todos y
hay endometrios atrasados por lo menos en la mitad de
los casos. La ausencia de alteraciones morfométricas -como se ve
en estos casos- no es sinónimo de normalidad funcional. Qué
determina la cuantía del impacto -de manera que ocurran uno
o todos los factores de una alteración de fase lútea-
no lo sabemos. El momento de administración de LNG puede
jugar un rol importante y también el hecho de que
las variaciones en los niveles plasmáticos del fármaco varían entre
un 20 y un 80% en la misma mujer (41).
El
impacto que las alteraciones hormonales generadas por LNG puedan producir
en el endometrio en la ventana de implantación es por
el momento una discusión teórica, no es posible diseñar actualmente
un trabajo experimental para determinar los cambios que aseguren un
efecto deletéreo de una ventana que aún no ha sido
caracterizada cabalmente en los primates. Es decir que no es
posible actualmente determinar, experimentalmente, el nivel de impacto necesario -a
nivel de la funcionalidad endometrial- para comprometer o impedir que
el embrión se implante en el caso que nos atañe.
Sin embargo, alteraciones evidentes, como lo es un endometrio atrasado
en su desarrollo es reconocido como generalmente no apto para
la nidación y es demostradamente un efecto posible de LNG.
Efecto
embrionario
Es muy difícil establecer experimentalmente efecto deletéreo sobre el
embrión durante las primeras horas de su desarrollo. El diseño
experimental que sería necesario para establecerlo es -a nuestro juicio-
éticamente injustificable. Esto, por cuanto implica necesariamente y en último
término determinar -mediante técnicas que aún no poseemos- cuáles embriones
sobreviven y cuáles no lo hacen frente a la administración
de LNG luego de un coito durante la ventana fértil.
Croxatto (17) plantea que incluso de producirse la ovulación y
la fertilización, luego de ingerido el LNG, la insuficiencia lútea
resultante pudiera ser teóricamente "rescatada" por niveles adecuados de bHCG
producidos por el embrión. Sin embargo, en el embrión humano
-que secreta HCG durante la primera semana de desarrollo, ya
antes de la implantación- la producción de HCG está relacionada
con la etapa de maduración y el adecuado desarrollo morfológico
del embrión; los embriones más aptos para la implantación serían
los que producen más cantidad de HCG (35) y son
los que se implantan (36). Para que el embrión pudiera
revertir la insuficiencia lútea habría que descartar una acción directa
del LNG en el desarrollo embrionario, evidencia de la que
no disponemos actualmente. Esta evidencia que a nuestro juicio no
es ético investigar, tampoco es atingente para investigadores que no
tienen reparos éticos en destruir el embrión en sus primeras
etapas. Sabemos entonces de antemano que no nos será posible
-probablemente tampoco a largo plazo- discutir estas posibilidades en un
plano que no sea estrictamente teórico.
Evidencia clínica
Efectividad real clínica
y teórica. Las efectividades analizadas en los trabajos clínicos presentados
se refieren a método de Yuzpe. El análisis estadístico de
Trussell -aunque complicado- es concluyente con respecto a que la
inhibición de la ovulación no es suficiente para explicar la
efectividad real clínica y teórica de Yuzpe como CE. Rodrigues
analiza los embarazos en relación al día estimado del ciclo,
en un subgrupo de mujeres con fecha de última regla
conocida, y ciclos regulares. La efectividad real teórica así obtenida
permite teorizar más adecuadamente sobre los mecanismos de acción. Es
de notar que en los días considerados como de más
probabilidad de embarazos no ocurre ni un solo embarazo de
los esperados. Hay bastante homogeneidad entre las efectividades que se observan
en el grupo total -que incluye errores de uso- y
en los subgrupos que daría cuenta de la efectividad real
teórica. Las efectividades tampoco varían significativamente entre los distintos tramos,
según si se toma antes de tres días o antes
de cinco días después del coito. Esto permite proponer la
CE hasta cinco días después de ocurrido el coito. En
una revisión efectuada previamente por los autores (20) en base
a los mecanismos de acción de la CE, se concluye
que dado el probable efecto antinidatorio de la CE, su
eficiencia debiera mantenerse hasta cinco días después del coito.
Trussell (37)
realiza la misma aseveración luego de probar estadísticamente que la
eficiencia de la CE no decae significativamente dentro de los
tres días de ingerido el LNG, como lo sugieren los
autores del Task Force. Pudiera pensarse que el trabajo de
Hapangama induce a equivocación puesto que se basa en las
probabilidades de embarazos totales (clínicos y bioquímicos) para sólo los
días de la ventana fértil. Wilcox y Trussell en una
revisión reciente (38) proponen las probabilidades de embarazo ante un
coito según el día del ciclo, independientemente de la ventana
fértil. Si en base a estos datos -tomando los porcentajes
de los días aproximados de la ventana fértil- se recalcula
la efectividad real teórica con los resultados de Rodrigues, ésta
es aún mayor, del orden de 90 a 96%. No
podemos efectuar el mismo cálculo para la efectividad clínica real,
es decir tomando los cuatro embarazos que se produjeron porque
ignoramos el día del coito en relación a la fecha
de última regla en el grupo total que conforma la
población para la efectividad real clínica. Las cifras entregadas por
Rodrigues, que es el último estudio clínico publicado a la
fecha sobre CE que hemos obtenido, son similares a las
que arroja el estudio randomizado realizado por Task Force de
la OMS (12), en que compara LNG con Yuzpe. La
serie del grupo Task Force otorga a LNG un riesgo
relativo de embarazo menor de 1 (0,33-0,42) con respecto a
Yuzpe. Es decir que el LNG es más eficaz que
el Yuzpe. Cabe entonces afirmar que si Trussell concluye que
el método de Yuzpe no puede ser lo eficaz que
es si sólo actúa inhibiendo la ovulación tanto más la
premisa es cierta para el LNG que es aún más
eficiente.
Comentarios y conclusiones
No todas las relaciones pueden dar lugar a
un embarazo. Interesa saber lo que pasa cuando el fármaco
se administra en casos de relaciones en período de fertilidad
o "de riesgo" que ha sido determinado, en base a
cálculos estadísticos, como un período de seis días que termina
el día estimado de ovulación. Este período corresponde a la
presencia de moco llamado fértil que permite la sobrevivencia de
los espermatozoides. Luego de una relación sexual en presencia de
este moco los espermatozoides arriban en minutos al lugar de
la fecundación, y luego de un período de más o
menos 3 horas (38) están en condiciones de realizar la
fecundación. Una relación sexual en período fértil puede dar lugar
a un embarazo, luego de que una ovulación ocurra hasta
72 horas después del coito (e incluso más ya que
se ha descrito la sobrevivencia de espermatozoides durante 7 días
en presencia de moco fértil cervical).
Si suponemos que el LNG
es ingerido inmediatamente luego de la relación -lo que dista
de ser la realidad puesto que se ingiere hasta luego
de 3 días de la relación sexual- habría un lapso
de 5 a 9 horas (tiempo necesario para que el
moco cervical se haga inhóspito a los espermatozoides) previo a
la ovulación en que de ocurrir ésta, aunque se ingiera
el LNG, el oocito liberado puede ser fecundado. Luego de
la ovulación el oocito permanece teóricamente fecundable durante 12 a
24 horas; una relación sexual en este período podría también
dar lugar a una concepción, ya que la acción de
LNG en moco o en los espermios no tendría tiempo
para actuar; en estricta teoría hay entonces un período del
ciclo alrededor de la ovulación, de 29 a 33 horas
de duración, en que si la mujer tiene relaciones, aún
tomando inmediatamente el LNG -de ocurrir la ovulación- los efectos
a nivel de moco y/o espermios no pueden constituirse en
mecanismos anticoncepcionales. En rigor, si la ovulación es posible en
estos días el único mecanismo posible de haber un porcentaje
real de efectividad del método como efectivamente hemos visto que
existe, es un mecanismo postfertilización. Si tomamos en cuenta que
el fármaco es ingerido hasta tres días después del coito,
necesariamente hay mujeres que habrán tenido relaciones durante el período
determinado de 29 a 33 horas y que tomaron el
LNG posteriormente. Si en estas mujeres se impide efectivamente el
embarazo necesariamente el mecanismo es postconcepcional. Por lo tanto, en
condiciones reales, es decir siguiendo las instrucciones de uso hasta
3 días después del coito, aumenta el número de mujeres
en que el mecanismo es postconcepcional. Si el LNG resulta
también ser eficaz hasta los cinco días después del coito
el número de mujeres que pueden sufrir una pérdida embrionaria
precoz es aún mayor.
Estamos suponiendo además, que el efecto en
el moco que impide la sobrevivencia espermática se realiza también
en los espermatozoides que permanecen en la trompa luego de
su ascensión, es decir que el efecto antiespermático que es
patente a las 9 horas en el moco ocurre en
todo el tracto genital, lo que no está demostrado en
humanos. Por otro lado, si el mecanismo antiespermático demostrado a
nivel de moco cervical, no ocurre en la trompa en
los espermatozoides que ya llegaron a las inmediaciones del oocito,
todas las mujeres que tuvieron relaciones tres días antes de
la ovulación (período de máxima sobrevivencia teórica espermática) siguen teniendo
probabilidades de concebir, y por lo tanto, de ocurrir la
concepción el mecanismo necesariamente en estos casos es también postconcepcional.
El
efecto de LNG dado en etapa folicular temprana no tiene
una real importancia puesto que en teoría hay tiempo para
que el moco se haga inhóspito para la sobrevivencia de
los espermatozoides. El efecto de LNG dado previo y cercano
a la ovulación si tiene importancia por cuanto de producirse
la ovulación, una relación sexual en este período si puede
dar lugar a una concepción. Hemos visto que el LNG
no impide el alza de la LH urinaria y/o plasmático
cuando se administra en período cercano a la ovulación. El
estudio de Durand con seguimiento ecográfico y criterios claros de
ovulación permite afirmar los resultados obtenidos previamente y el efecto
nulo en la ocurrencia de la ovulación en casos en
que se administra días previos a la ovulación o durante
el alza de LH. Una reciente publicación Croxato (40), describe
hallazgos semejantes en relación al método de Yuzpe en el
sentido de que si el LNG se administra en folículos
preovulatorios mayores de 18 mm no se inhibe la ovulación.
La ausencia del alza urinaria de LH en el trabajo
de Marions probablemente puede deberse a la discordancia descrita por
Durand que describe un 17% de discordancia entre alza de
LH urinario y plasmático en que certificó ecográficamente la ovulación
o bien por un efecto propio del LNG.
También desde el
punto de vista experimental en las publicaciones se describe efecto
a nivel de endometrio, con inclusive sangrado por descamación en
algunos casos y acortamiento de la fase lútea. Esto puede
corresponder a una insuficiencia lútea o a un efecto local
endometrial, es posible especular las consecuencias de ello en la
nidación. Las consecuencias en el desarrollo embrionario precoz nos son
aún desconocidas.
Desde el punto de vista clínico, la evidencia publicada
que confiere una alta eficiencia al LNG permite concluir que
el mecanismo postconcepcional existe. Desde el punto de vista estadístico,
Trussell confirma la teoría. Grou y luego Trussell en base
a especulaciones teóricas estimaron que el mecanismo de acción del
método de Yuzpe debía ser postconcepcional y previo a la
implantación, y que el límite de tres días para tomar
la CE debiera ser ampliado a por lo menos cinco.
Rodrigues en un estudio clínico corrobora la hipótesis. Esto aún
no ha sido demostrado para LNG, sin embargo no encontramos
evidencia clínica ni teórica para afirmar que no sea también
probable.
En el estudio de la OMS, para ambos tipos de
método la eficiencia pareciera mayor cuanto antes se tome el
fármaco en relación al coito. Suponiendo que fuera un dato
importante a tener en cuenta, pensamos que en el caso
de el LNG esto podría estar dado por el efecto
en el moco: mientras antes se tome, aunque haya ovulación,
se impide más frecuentemente la sobrevivencia espermática. Hay autores que
niegan que esto sea estadísticamente significativo (37). Orrego (datos personales)
demuestra -luego de corregir los datos entregados por el grupo
Task Force- que la eficiencia se mantiene invariable y muy
alta (cercana al 100%) sin depender del momento de la
toma, durante todo el período en que ocurrió una relación
sexual en la ventana fértil. Trussell encuentra eficiencias necesariamente mayores
al 75% luego de corregir también los datos suministrados por
el Task Force (13, 13ª).
Finalmente, si la mujer demora en
tomarlo (puede ingerir el LNG hasta tres días después de
la relación), ocurrida la ovulación y la concepción, pueden ocurrir
dos eventos: si el LNG no tiene efecto en el
endometrio ni efecto directo embrionario, estos casos podrían constituir las
fallas del método, por otra parte, si el método es
aún eficaz, el único mecanismo de acción posible en este
momento puntual es necesariamente postfertilización. En los últimos trabajos sobre
CE es posible obtener efectividades más cercanas a la efectividad
biológica que es un último término la que nos interesa
para discutir mecanismos teóricos de acción. Rodrigues demuestra que el
método de Yuzpe es suficiente incluso después de los tres
días y hasta cinco días después del coito. Ocurren 2
embarazos en 179 usuarias y llama la atención que ocurren
en días considerados como alejados de la ovulación: 4 días
antes y más de 3 días después del día estimado
de ovulación. Esto pareciera estar dado por la variabilidad normal
del ciclo entre distintas mujeres, Wilcox (37) recientemente expone que
las posibilidades de embarazo, en un coito único en el
mes no caen a 0 en la primera y últimas
semanas del ciclo. En la serie de Rodrigues no hay
ningún embarazo en ninguno de los días considerados como ovulatorios,
en todos estos días la eficiencia fue absoluta, reflejando un
mecanismo muy potente en los días considerados como fértiles dentro
del ciclo. Esto apoya el mecanismo postfertilización como uno de
los mecanismos posibles toda vez que se utilice CE cuando
se ha tenido una relación sexual en período periovulatorio.
En otras
palabras, los insuficientes datos -pero los únicos de los que
disponemos actualmente- permiten afirmar que es posible que el LNG
no inhibe la ovulación cuando ésta es inminente, cuando los
efectos en moco y espermios ya no tienen tiempo para
actuar y cuando más se necesita el mecanismo antiovulatorio para
asegurar que no se limpia el desarrollo ulterior del embrión
por otros mecanismos. Por otra parte si el método es
efectivo cuando es administrado hasta tres días después del coito,
necesariamente hay mujeres que ingieren el LNG durante las primeras
horas o días después de la concepción. Es planteable que
todos estos embarazos constituyen la totalidad de las fallas descritas?
Los
trabajos experimentales revisados adolecen de varios factores que los hacen
relativamente pobres para aseverar o descartar efectos buscados: pocos casos
estudiados, no randomizados, falta de objetivación ecográfica de la ovulación,
medición de niveles urinarios y no plasmáticos de gonadotrofinas cuyos
picos de secreción se sabe que varían en forma circoraria.
Por otra parte, los estudios clínicos de efectividad se basan
en aproximaciones estadísticas de la fertilidad femenina, asumiendo ciclos de
28 días, relaciones con igual frecuencia en los distintos días
del ciclo, no diferenciando los grupos según el momento de
la ingesta del fármaco con respecto a la ovulación teórica
y no respecto al coito. Debe tenerse presente que las
variaciones en los niveles plasmáticos del fármaco varían entre un
20 y un 80% en la misma paciente (41) ignoramos
si esto incide en los efectos o la efectividad del
método. Sin embargo, hay consenso en que en base a
las efectividades no sólo crudas, sino porcentaje de embarazos prevenidos
según día del coito, el LNG exclusivo, en dosis, dentro
de los tres días después del coito, es efectivo, efectividad
que está dada por acción a distintos niveles del eje
reproductivo, la inhibición de la ovulación y la alteración endometrial
entre otros.
No hay evidencia directa, experimental que demuestre que el
LNG tiene efecto postfertilización. No hay evidencia directa experimental que
demuestre que NO tiene efecto postfertilización. Basados en la evidencia
indirecta y en especulaciones teóricas, no podemos descartar con seguridad
-razonablemente- que exista un mecanismo abortivo. Debemos afirmar que más
bien la evidencia apunta a que sí existe un mecanismo
postconcepcional y que todavía no se ha dilucidado si es
a nivel de endometrio o embrionario precoz. La alteración endometrial
y el impedimento de la nidación como mecanismo probables en
contracepción de emergencia y sus implicancias éticas ya ha sido
también presentado en la literatura con conclusiones semejantes (4). Hemos
querido hacer esta revisión para contribuir en la decisión tanto
de las pacientes como de los médicos que se vean
entrenados a la utilización de la CE. En el caso
de que el médico no tenga reparos éticos a su
utilización, no debe olvidar que la paciente tiene derecho a
ser informada correctamente sobre este tema, ella es quien debe
finalmente decidir si ante la duda razonable de participar en
la interrupción del desarrollo de un ser humano en su
primera semana de existencia, procede o se abstiene. Todo esto
es posible realizarlo en el marco de una relación médico
paciente basada en la verdad, sin perjuicio de que surjan
diferentes y nuevas evidencias que nos hagan cambiar de opinión
y que contribuyan a esclarecer un problema tan difícil y
de tantas implicancias para muchos médicos y sus pacientes.
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*Documento recibido en enero de 2003 y
aceptado para publicación por el Comité Editor en abril de
2003.
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